LUPUS

·      Generalidades:

o  Definición: Enfermedad multisistémica causada por la producción de anticuerpos y el depósito de complejos inmunes en los tejidos que activan el complemento, lo cual resulta en daño tisular.

o  Factores De Riesgo:

§  Definidos: Exposición a Luz UV e infección por virus de Epstein Barr.

§  Probables: Estrógeno, prolactina, tabaquismo, medicamentos (Hidralazina, procainamida, isoniazida, hidantoina, clorpromazina, metildopa, penicilamina, minociclina, biológicos).

o  Epidemiología: Es más frecuente en mujeres entre la segunda y quinta década de la vida, con predominio de afroamericanos.

·      Manifestaciones Clínicas:

o  Manifestaciones Mucocutáneas:

Especificas			Inespecíficas
Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico	Discoide localizado.		Vasculares	Vasculitis Leucocitoclástica (Purpura palpable, Urticaria).
	Discoide generalizado.			Vasculopatía (Atrofia blanca, lesiones tipo enfermedad Degos).
	Hipertrófico o Verrucoso.			Lívido Reticularis.		Fenómeno de Raynaud.
	Paniculitis lúpica.			Tromboflebitis.		Eritemalgia.
Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo.		Anular.	Lesiones Ampulares		LES Bulloso
					Enfermedad ampollar primaria asociada (Penfigoide, epidermiolisis ampollar adquirida, porfiria cutánea tarda).
		Papuloescamoso.	Cutis laxa o anetodermia
Lupus Eritematoso Cutáneo Agudo.			Mucinosis papular de Gold.

o  Manifestaciones Musculoesqueléticas:

Artritis Lúpica		Artritis Reumatoide
No erosivo	Patrón aditivo o sumatorio.		Erosivo
No deformante	Simétrico.		Deformante
	Poliarticular

o  Manifestaciones Renales: Generalmente ocurre en los 2 primeros años del LES. Su frecuencia disminuye después de los 5 años del LES.

§  El 50% presentan anormalidades urinarias asintomáticas (Hematuria y proteinuria).

§  El 30% presenta síndrome nefrítico y nefrótico.

§  Menos del 5% de los pacientes se presenta con IRC (Glomerulonefritis rápidamente progresiva o síndrome de vasculitis ^pulmonar/_renal).

o  Manifestaciones del SNC y SNP: Es muy heterogéneo; hasta el 40% de las manifestaciones neuropsiquiátricas se desarrollan antes de aparecer él LES o en su diagnóstico; el 60% se desarrollaran en el primer año del diagnóstico. Lo más frecuente es la disfunción cognitiva (80%) y cuando se encuentra aumento de las interleuquinas inflamatorias a nivel intracraneal se puede documentar convulsiones y psicosis.

Sistema Nervioso Central		Sistema Nervioso Periférico
Cefalea (Incluyendo Migraña/Hipertensión Intracraneal Benigna)		Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (Guillain-Barre).
Trastorno del movimiento (Corea).
Meningitis aséptica.	Mielopatía.	Trastorno autonómico.	Miastenia gravis.
Síndrome desmielinizante	ECV.	Plexopatía.	Polineuropatía.
Estado confusional agudo.	Síndrome convulsivo.	Monoeuropatía.	Neuropatía craneal.
Trastorno de ansiedad.	Psicosis
Disfunción cognitiva.	Trastorno del ánimo.

o  Manifestaciones del Sistema Cardiovascular:

§  Fiebre, taquicardia, Falla cardiaca (Disminuye la fracción de eyección en el 80% de los casos) y pericarditis (25% de los casos).

§  Derrame pericárdico que puede ser asintomático o leve a moderado; el taponamiento cardiaco es raro.

§  Ateroesclerosis prematura y acelerada en el 40% de los casos (Mayor riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular).

§  Enfermedad valvular en el 61% de los casos.

o  Manifestaciones Pulmonares: Pleuritis (45%), derrame pleural (50%), neumonitis lúpica y hemorragia pulmonar.

o  Manifestaciones Sistema Linfático: Síntomas inespecíficos como fiebre, malestar general, generalmente al inicio o con exacerbaciones de la enfermedad. Puede observarse linfadenopatías (Blandas no dolorosas en zona cervical, axilar en inguinal en el 40% de los casos) y esplenomegalia (10 – 45% de los casos).

o  Manifestaciones del Sistema Hematológico: Anemia, leucopenia, trombocitopenia.

o  Manifestaciones Gastrointestinales: Presentes en el 25 – 40% de los pacientes por la enfermedad o por los medicamentos, se aprecia dispepsia (11 – 50% de los casos); ulcerar pépticas (4 – 11% de los casos); dolor abdominal, náuseas y vómito (30% de los casos) y candidiasis esofágica.

Sistema	Síntomas
Constitucional	Fatiga, pérdida de peso, fiebre (En ausencia de infección).
Musculoesquelético	Artritis, artralgias, miositis.
Renal	Hematuria, proteinuria, cilindruria, síndrome nefrótico.
Piel	Rash malar, fotosensibilidad, lesiones de mucosas, alopecia, fenómeno de Raynaud, purpura, urticaria, vasculitis.
Gastrointestinal	Nauseas, vómito, dolor abdominal.
Pulmonar	Derrame pleural, enfermedad parenquimatosa pulmonar, hipertensión pulmonar.
Cardiaco	Pericarditis, endocarditis, miocarditis.
Reticuloendotelial	Linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia.
Hematológico	Anemia, trombocitopenia, leucopenia.
Neuropsiquiátrico	Psicosis, convulsiones, síndrome mental orgánico, mielitis transversa, neuropatías craneales, neuropatías periféricas.

·      Diagnóstico:

o  Los anticuerpos más altamente específicos en LES son los anticuerpos contra el antígeno de Smith (Anti SM) y los anti DNA.

o  El 95% de los pacientes con LES tienen ANAS Positivos:

§  Difuso: LES, Artritis reumatoide, Esclerosis, Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo. LES inducido por fármacos, Síndrome de Sjögren.

§  Periférico: LES.

§  Moteado: LES, Síndrome de Sjögren, Esclerosis, LES inducido por fármacos, Enfermedad mixta del tejido conectivo.

§  Nucleolar: LES, Esclerosis.

o  Los pacientes con LES con ANAS negativos son positivos para los anticuerpos anti – Ro (Anticuerpos extraíbles del Núcleo o ENAS) con consumo del complemento (C₃ y C₄).

o  Existen otros exámenes utilizados para el diagnóstico los cuales incluyen:

§  Medición del complemento (C₃ y C₄).

§  Anticuerpos anti proteínas no histonas asociadas al ARN (Anticuerpos Extraíbles del Núcleo o ENAS) que incluyen:

    Anti Smith (Anti SM): Solo se encuentran en el 30% de los pacientes con LES pero son altamente específicos.

    Anti RNP (Antirribonucleoproteínas): Se encuentran en el 40 – 60% de los pacientes con LES pero no son específicos (Artritis reumatoide, esclerodermia, enfermedades mixtas del tejido conjuntivo).

    Anti ^Ro/_SSA (Anti proteínas celulares con peo 52 a 60 kd): Se encuentran en el 50% de los pacientes con LES asociándose a la fotosensibilidad, purpura palpable, enfermedad pulmonar intersticial, bloqueo cardiaco congénito. Puede encontrarse en el 75% de los pacientes con síndrome de Sjögren y se asocia con purpura y vasculitis en esta enfermedad.

    Anti ^LA/_SSB (Anticuerpos contra fosfoproteína nuclear): Puede encontrarse en LES (40%), Síndrome de Sjögren (15%), cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune.

    Anti Scl 70 (Anticuerpos contra topoisomerasa 1): Presente en la esclerosis sistémica progresiva (15 – 20%), su presencia aumenta el riesgo de fibrosis pulmonar en los pacientes con esclerodermia.

    Anti Jo1 (tRNA Sintetasa): Presente en miositis autoinmune (25%) y en el 68% de los pacientes con miositis, enfermedad pulmonar intersticial, artritis y síndrome de Raynaud.

§  Anticuerpos antifosfolípidos.

o  Los criterios de Clasificación ACR IV para LES Incluyen:

Criterios Clínicos	Criterios Inmunológicos
1.   Lupus Cutáneo Agudo (Rash malar, LES ampolloso, necrolisis epidérmica tóxica, rash maculopapular lúpico, rash fotosensible). En ausencia de dermatomiositis o LES cutáneo subagudo.	1.   ANAs Positivos por encima del rango de referencia.
2.   Lupus Cutáneo Crónico (Rash discoide clásico, LES hipertrófico o verrucoso, paniculitis lúpica, LES mucoso, LES eritematoso, LES discoide/liquen plano).	2.   AntiDNA de doble cadena, positivos por encima del rango de referencia
3.   Ulceras orales en ausencia de otras casusas.	3.   Anti SM positivos.
4.   Alopecia (Adelgazamiento difuso o fragilidad con cabellos quebrados visibles) en ausencia de otras causas.	4.   Anticuerpos Antifosfolípidos [Anticoagulante lúpico, VDRL falso positivo, Anticardiolipinas (IgA, IgG o IgM), Anti B2 Glicoproteína I (IgA, IgG o IgM)].
5.   Sinovitis (Edema, derrame o dolor en 2 o más articulaciones con rigidez matinal).
6.   Serositis [Pleuritis típica de más de 1 día (Derrame o frote pleural) o dolor pericárdico típico (Dolor en decúbito que mejore sentándose) por más de 1 día (Derrame o frote pericárdico o EKG compatible)].
7.   Renal (Relación Proteinuria/creatinuria en orina de 24 horas) con más de 500 mg en orina de 24 horas o cilindros hemáticos.	5.   Hipocomplementemia (C3, C4 o CH50 bajos).
8.   Neurológico (Convulsiones, sicosis o mononeuritis multiplex, mielitis, neuropatía craneal o periférica y estado confusional agudo).	6.   Coombs directo Positivo en ausencia de anemia
9.   Anemia Hemolítica o Coombs Directo Positivo.	Sensibilidad 94% Especificidad 92%
10.            Leucopenia (Menor a 4000) o linfopenia (Menor a 1000) en ausencia de otras causas.
11.            Trombocitopenia (Menor a 100.000) en ausencia de otras causas.
Debe cumplirse al menos 4 criterios (Al menor 1 clínico y 1 Inmunológico) o nefritis lúpica como único criterio en presencia de ANAS o AntiDNA de doble cadena.

·      Tratamiento:

o  No Farmacológico: Inmunización, protección solar, evitar el tabaquismo, ejercicio, control de la dieta.

o  Farmacológico:

§  LES Leve Sin Compromiso de Órgano Vital:

    AINES: Trastornos musculoesqueléticos y serositis.

    Antimaláricos: Hidroxicloroquina, cloroquina (4 ^mg/_kg efecto a los 2 meses, tiene toxicidad ocular del 10%) y quinacrina (Efecto a 6 meses no tiene toxicidad ocular). Tienen efecto inmunomodulador, son seguros en el embarazo.

    Esteroides a Bajas Dosis: 0,25 ^mg/_kg al día.

    LES Refractario o no Desean Esteroides: Micofenolato de mofetil, metrotexate y azatioprina.

§  LES Moderado a Grave: Son indicaciones de tratamiento en este grupo los siguientes:

    Generales: Compromiso de órganos mayores o no mayores cuando son refractarios al tratamiento de primera línea.

    Compromiso Especifico de Órganos:

Ø Renal: Nefritis proliferativa o membranosa (Síndrome nefrítico o nefrótico).

Ø Hematológico: Trombocitopenia severa (Menor a 20.000), Síndrome similar a la PTT (Purpura Trombocitopénica Trombótica), anemia aplásica o hemolítica severa, neutropenia inmune que no responde a corticoesteroides.

Ø Pulmonar: Hemorragia alveolar o neumonitis lúpica.

Ø Cardiaco: Miocarditis con disminución en la función del ventrículo izquierdo, pericarditis con inminente taponamiento.

Ø Gastrointestinal: Vasculitis abdominal.

Ø Sistema Nervioso: Mielitis transversa, cerebritis, psicosis refractaria a corticoesteroides, mononeuritis multiplex, neuropatía periférica severa.

    Manejo de la Enfermedad Por Severidad:

Severidad	Terapia de Inducción	Terapia de Mantenimiento
Leve	Altas dosis de corticoesteroides (Prednisolona 0,5 a 1 mg/kg/día) por 4 a 6 semanas con posterior reducción gradual de la dosis a 0,125 mg/kg/día interdiario por 3 meses solos o en combinación con azathioprina (1 – 2 mg/kg/día).	Bajas dosis de corticoesteroides (Prednisolona 0,125 mg/kg/día interdiario) solo o en combinación con azathioprina (1 – 2 mg/kg/día).
		Considere reducción gradual de la dosis al finalizar cada año de remisión.
	Si no hay remisión en 3 meses, tratar como moderada.
Moderada	Micofenolato de mofetil (2 gr/día) o azathioprina (1 – 2 mg/kg/día) con corticoesteroides (Prednisolona 0, 5 a 1 mg/kg/día) si no hay remisión después de los primeros 6 a 12 meses, avance a la siguiente terapia de severidad o:	Si hay remisión después de los primeros 6 a 12 meses, el Micofenilato de mofetil puede ser refinado a 1,5 gr/día suministrado 2 veces al día por 6 a 12 meses y posteriormente 1 gr/día; considerando futura reducción de las dosis al final de cada año en remisión o:
	Utilice pulsos de ciclofosfamida A (2 mg/kg/día) sola o en combinación con pulsos de corticoesteroides por los primeros 6 meses (Prednisolona 0,5 mg/kg/día por 4 semanas con posterior refinamiento) por 7 pulsos.
		Pulsos trimestrales de ciclofosfamida A                   (2 mg/kg/día) o
		Azathioprina (1 – 2 mg/kg/día).
Severa	Pulsos de ciclofosfamida A (2 mg/kg/día) mensual combinada con pulsos de corticoesteroides por 6 a 12 meses. Si no responde considere adicionar rituximab o cambiar a Micofenilato de Mofetil.	Pulsos trimestrales de ciclofosfamida A            (2 mg/kg/día) por al menos 1 año después de la remisión.
		Azathioprina (1 – 2 mg/kg/día).
		Micofenilato de Mofetil (1 – 2 gr/día).